Preparación de la nanosuspensión de nimodipina por el método de molienda de medios

Para preparar la nanosuspensión de nimodipina, el estudio empleel medio de fresado, un método de alta eficiencia y reproducible. Nimodipina es un bloqueador de los canales de calcio de segunda generación utilizado para tratar las condiciones neurológicas isquisquque resultan de espasmos de los vasos sanguíneos del cerebro. Sin embargo, la nimodipina tiene baja solubilidad en agua y biodisponibilidad pobre, por lo que es difícil desarrollar una formulación eficaz.

Las nanosuspensiones son sistemas coloidestables en los que las nanopartículas del fármaco se disperen en agua usando estabilizadores. Tienen la ventaja de mejorar significativamente la solubilidad de la saturdel fármaco, mejorar las tasas de disolución y, en última instancia, aumentar la biodisponibilidad. Los métodos comunes para la preparación de nanosuspenincluyen la precipitación, la homogeneia alta presión y el fresado de medios, siendo el fresado de medios ampliamente utilizado debido a su alta eficiencia de producción, fuerte controlabilidad y excelente reproducibilidad.

En este estudio, se emplela técnica de fresado de medios para preparar nanosuspensión de nimodipina, y el proceso se optimicon base en el tamaño de partícula y el potencial Zeta. Varios factores clave, incluyendo la concentración del estabilizador, la relación de estabilizadores, la concentración del fármaco, la velocidad de molienda, el tiempo de moliy el tipo de perlas de zirconia, fueron examinados para optimizar el proceso.

Equipos y materiales:

Se utilizaron los siguientes equipos y materiales:

• «DYNO-Mill Research Lab media milling machine» (en inglés)

• NanoZS-90 laser particle size Analyzer (en inglés)

• Aguas 1525 sistema de cromatolíquida de alto rendimiento

• Lyo-0.5L freeze dryer (en inglés)

• Netzsch 204F1 calorímetro de barridiferencial

• Difractómetro de polvo de rayos x Bruker D8Advance

• Microscopio electrónico de transmisión Hitachi H-600

• Nimodipine materia prima

• Estándar de referencia para la determinación del contenido

• Sulfato de dodecilo sódico (SDS)

• Poloxamer 188 (F68)

• E5 (HPMC E5)

• 

Métodos y resultados:

1. Preparación de nanosuspensión: se agregestabilizadores a 100 mL de agua destily se sonicaron para disollos por completo. Nimodipina (tamaño medio de partícula de 5 μm) se añadió lentamente bajo agitación a 100 RPM durante 10 minutos, formando la suspensión inicial. A continuación, la suspensión se fresaba en la fresadora de medios.

2. Tamaño de partícula y medición del potencial Zeta: el tamaño de partícula, el índice de polidispersión (PDI) y el potencial Zeta de la nanosuspensión se midieron usando un analizde tamaño de partícula láser.

3. Experimentos de un solo factor para la optimización:

   3.1. Efecto de la concentración del estabilizador: se utilizaron varias concentraciones de una mezcla estabilizadora (F68 y HPMC) y se evalusu impacto en el tamaño de partícula, PDI y estabilidad. El estudio determinó que una concentración de estabilizador de 0,4% era óptima.

   3.2. Efecto de la relación F68/HPMC: se examinaron diferentes relaciones de masa de F68 y HPMC, y se encontró que la relación 1:3 es óptima.

   3.3. Efecto de la concentración del fármaco: se probaron diferentes concentraciones de nimodipina, y se encontró que una concentración de 0,2% produjo los mejores resultados.

4. Optimización de los parámetros del proceso:

   4.1. Tamaño del grano de zir: dos tamaños de grano de zir(0.3 mm y 0.1 mm) fueron probados a una velocidad de fresde de 4000 RPM durante 15 minutos. Los resultados mostraron que las cuentas de 0,1 mm eran más eficaces, resultando en un tamaño de partícula de (295,6 × 13,4) nm.

   4.2. Velocidad de fresado: varias velocidades de fresado (2500, 3500, 4000 y 4500 RPM) se examinen en el tamaño de grano de 0,1 mm. Se eligió una velocidad de 4000 RPM ya que daba los mejores resultados.

   4.3. Tiempo de fres: se investigaron diferentes tiempos de fres(5, 10, 15, 30 y 45 minutos) a 4000 RPM. Se consideró óptimo un tiempo de fresde de 15 minutos.

5. Reproducibilidad del proceso: se prepararon tres lotes de nanosuspensión de nimodipina de acuerdo con los parámetros optimi, y se midió su tamaño de partícula, PDI y potencial Zeta. Los resultados mostraron buena reproducibilidad.

6. Caracterización:

   6.1. Morfode nanosuspensión: la microscopía electrónica de transmisión reveló que las nanopartículas de nimodipina eran casi esféricon buena dispersión y un tamaño de partícula de aproximadamente 250 nm.

   6.2. Investigation of Nanosuspension Freeze-Dried Powder Crystal Form: X-ray diffraction (XRD) and differential scanning calorimetry (DSC) were conducted. Los resultados de DRX indicaron que el fármaco mantuvo su forma cristalina después de molido y secado. Los resultados de la DSC apoyaron este hallazgo, mostrando que el pico endotérmico característico del fármaco permaneció en el polvo de nanosuspensión liofilizado.

7. Solubilidad por satursatursolubilidad de la nanosuspensión liofilizada:

   7.1. Método cromatográfico: se ha utilizado un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento para establecer una curva estándar de la concentración de nimodipina en un sistema disolvente adecuado. Se validó la linealidad, precisión y exactitud del método.

   7.2. Determinación de solubilidad satur: el exceso de nimodipina y la nanosuspensión liofilizada se agregal agua destily se agita a temperatura ambiente. Se encontró que la solubilidad de la saturde nimodipina en la nanosuspensión liofilizada era casi 60 veces mayor que la del fármaco original.

Discusión:

El fresado de medios es un método altamente eficiente y reproducible para la preparación de nanosuspensiones. Este estudio optimicon éxito los parámetros para la preparación de la nanosuspensión de nimodipina, incluyendo la concentración del estabilizador, la relación estabilizador, la concentración del fármaco, el tamaño del grano, la velocidad de fresado, y el tiempo de fresado. La nanosuspensión liofilizada mostró una mejor solubilidad en comparación con el fármaco original, lo que confirma la relación entre la reducción del tamaño de las partículas y el aumento de la solubilidad.

En conclusión, el método de molienda de medios ofrece un enfoque práctico y eficiente para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua, como la nimodipina, y tiene el potencial para aplicaciones más amplias en la industria farmacéutica.